Белковая терапия и неправильный фолдинг белка

Новые исследования метаболизма белков обещают возможность применения действительно революционных методов лечения болезней человека, связанных с нарушением метаболизма белков в результате синтеза аномальных белков с измененными функциями и накоплением белковых отходов в клетке. Пример таких аномальных белков — длинные вязкие амилоидные волокна, найденные в клетках мозга страдающих болезнью Альцгеймера, и видоизмененный белок транстиретин, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола и накапливающийся в клетках людей, страдающих семейной амилоидозной полиневропатией.

Недавние исследования, описанные в статье, опубликованной в журнале American Scientist, иллюстрируют большой потенциал этого подхода. Авторы изучали рецептор гонадолиберина у пациента с гипогонадотропным гипогонадизмом. Пациенты с этой болезнью страдают нарушенной выработкой тестостерона. У данного конкретного пациента были выявлены нарушения, связанные с рецептором гонадолиберина. Это было точно известно исследователям, потому что введение пациенту гонадолиберина не улучшало его состояния. Вы помните обсуждение, касающееся сигнальных последовательностей белков (см. главу 8)? Сигнальные последовательности существуют в белках, чтобы направлять их в определенные точки. В нормальных условиях гонадолиберин должен транспортироваться к плазмалемме и соединяться с секреторным модулятором. Затем модулятор встраивает белок в плазмалемму. Чтобы выяснить, почему не работает гонадолиберин, была использована культура клеток пациента. Исследователи обнаружили, что если соединить ген, кодирующий секреторную последовательность, с геном, кодирующим гонадолиберин, рецептор работает отлично. Вооруженные информацией о том, что рецептор в порядке, но фолдинг белка, вероятно, нарушен, ученые попытались использовать небольшой пептид, специально сконструированный, чтобы связываться с рецептором гонадолиберина. Тут снова мы должны признать непредсказуемость большей части научных открытий. Удивительно, но этот маленький пептид проникал в клетку, связывался с белком рецептора, когда тот синтезировался, и способствовал правильному его фолдингу. Напомним, что модуляторы фолдинга — шапероны — обычно неспецифичны, так как их основная задача — связывание с гидрофобными участками белка. Теоретически любая молекула, которая будет блокировать гидрофобные области белка, может модулировать его фолдинг. Исследователи попробовали использовать целый ряд молекул с подходящими для этой цели свойствами: небольшим размером для свободного проникновения в клетку и высоким сродством к гидрофобным участкам белка. Они обнаружили, что часть молекул способствуют правильному фолдингу белка. Эти результаты были получены в культуре клеток. Данный путь исследований может быть полезным для лечения целого ряда болезней, включая кистозный фиброз, пигментозный ретинит и системный амилоидоз. Подобные методы, вероятно, могут предотвратить болезнь Альцгеймера, прионные болезни, болезнь Паркинсона и серповидно-клеточную анемию. Кстати, процитированную выше работу из American Scientist действительно стоит прочитать.

Существует большое количество веществ, которые могли бы служить для лечения заболеваний человека, связанных с неправильным фолдингом белка, или для правильного фолдинга белка в биоинженерных системах производства. Попытки разработать метод быстрого скрининга для выявления большого количества потенциально полезных молекул, прежде всего аптамеров, получают очень хорошее финансирование.


Оставить комментарий

Ваш комментарий