Белковая терапия и неправильный фолдинг белка

Новые исследования метаболизма белков обещают возможность применения действительно революционных методов лечения болезней человека, связанных с нарушением метаболизма белков в результате синтеза аномальных белков с измененными функциями и накоплением белковых отходов в клетке. Пример таких аномальных белков — длинные вязкие амилоидные волокна, найденные в клетках мозга страдающих болезнью Альцгеймера, и видоизмененный белок транстиретин, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола и накапливающийся в клетках людей, страдающих семейной амилоидозной полиневропатией.

Недавние исследования, описанные в статье, опубликованной в журнале American Scientist, иллюстрируют большой потенциал этого подхода. Авторы изучали рецептор гонадолиберина у пациента с гипогонадотропным гипогонадизмом. Пациенты с этой болезнью страдают нарушенной выработкой тестостерона. У данного конкретного пациента были выявлены нарушения, связанные с рецептором гонадолиберина. Это было точно известно исследователям, потому что введение пациенту гонадолиберина не улучшало его состояния. Вы помните обсуждение, касающееся сигнальных последовательностей белков (см. главу 8)? Сигнальные последовательности существуют в белках, чтобы направлять их в определенные точки. В нормальных условиях гонадолиберин должен транспортироваться к плазмалемме и соединяться с секреторным модулятором. Затем модулятор встраивает белок в плазмалемму. Чтобы выяснить, почему не работает гонадолиберин, была использована культура клеток пациента. Исследователи обнаружили, что если соединить ген, кодирующий секреторную последовательность, с геном, кодирующим гонадолиберин, рецептор работает отлично. Вооруженные информацией о том, что рецептор в порядке, но фолдинг белка, вероятно, нарушен, ученые попытались использовать небольшой пептид, специально сконструированный, чтобы связываться с рецептором гонадолиберина. Тут снова мы должны признать непредсказуемость большей части научных открытий. Удивительно, но этот маленький пептид проникал в клетку, связывался с белком рецептора, когда тот синтезировался, и способствовал правильному его фолдингу. Напомним, что модуляторы фолдинга — шапероны — обычно неспецифичны, так как их основная задача — связывание с гидрофобными участками белка. Теоретически любая молекула, которая будет блокировать гидрофобные области белка, может модулировать его фолдинг. Исследователи попробовали использовать целый ряд молекул с подходящими для этой цели свойствами: небольшим размером для свободного проникновения в клетку и высоким сродством к гидрофобным участкам белка. Они обнаружили, что часть молекул способствуют правильному фолдингу белка. Эти результаты были получены в культуре клеток. Данный путь исследований может быть полезным для лечения целого ряда болезней, включая кистозный фиброз, пигментозный ретинит и системный амилоидоз. Подобные методы, вероятно, могут предотвратить болезнь Альцгеймера, прионные болезни, болезнь Паркинсона и серповидно-клеточную анемию. Кстати, процитированную выше работу из American Scientist действительно стоит прочитать.

Существует большое количество веществ, которые могли бы служить для лечения заболеваний человека, связанных с неправильным фолдингом белка, или для правильного фолдинга белка в биоинженерных системах производства. Попытки разработать метод быстрого скрининга для выявления большого количества потенциально полезных молекул, прежде всего аптамеров, получают очень хорошее финансирование.

Навесы из металла металлические Навесы.

Оставить комментарий

Ваш комментарий