Еще одна мутация, вызывающая рак

Превращение протоонкогена в онкоген — это пример мутации с приобретением функции: нормальный ген начинает функционировать так, как не должен, и провоцирует безудержный рост клеток.

Но мутации с потерей функции также могут вызвать рак, что было установлено в начале 1980-х годов. Кроме генов, чья нормальная функция заключается в усилении роста клеток, существуют гены с нормальной функцией остановки роста клеток. Если гены — супрессоры опухолей выключаются, то бесконтрольный рост клеток начинается так же эффективно, как при функционировании онкогенов, усиливающих клеточный рост.

Первый супрессор опухоли был обнаружен в редком типе опухоли, ретинобластоме. Она поражает сетчатку глаза у детей. Для спасения жизни ребенка при этой болезни приходится удалять один или оба глаза. Самое удивительное, что иногда эта болезнь передается по наследству, а иногда возникает спонтанно.

В 1971 году Альфред Г. Кнудсон (Alfred G. Knudson) предположил что дети, у которых развивалась наследственная ретинобластома, должно быть, наследовали две дефектные копии гена. Однако рак также мог развиться, если одна мутировавшая копия была наследована, а вторая изменилась из-за случайной мутации. Такая мутация могла произойти до рождения, когда клетки глаза размножаются очень быстро. В редких случаях, когда ребенок родился с двумя нормальными копиями генов, мутации могли произойти в обеих, повредив их и вызвав болезнь. Другими словами, генетическая причина болезни всегда одна — повреждение двух генов, а вот процесс повреждения может быть различным (рис. 8.3).

Рис. 8.3. Генетическое повреждение, приводящее к ретинобластоме, иногда наследуется, а иногда нет. В этом примере ребенок наследует один поврежденный ген от отца. В случае (очень вероятном), когда мутация во время развития глаза повреждает здоровый ген, унаследованный от матери, мутировавшая клетка не сможет контролировать рост. Она будет размножаться и образует опухоль. Опухоль также может быть результатом мутаций в двух здоровых генах, происшедших до рождения ребенка

Рис. 8.3. Генетическое повреждение, приводящее к ретинобластоме, иногда наследуется, а иногда нет. В этом примере ребенок наследует один поврежденный ген от отца. В случае (очень вероятном), когда мутация во время развития глаза повреждает здоровый ген, унаследованный от матери, мутировавшая клетка не сможет контролировать рост. Она будет размножаться и образует опухоль. Опухоль также может быть результатом мутаций в двух здоровых генах, происшедших до рождения ребенка

Йорг Юнис (Jorge Yunis) из медицинской школы Миннесотского университета обнаружил, что часть хромосомы 13 отсутствовала во всех клетках у детей с наследственной ретинобластомой. А вот у детей с ненаследственной формой опухоли она отсутствовала только в клетках опухоли. Многие группы исследователей начали поиск и выделение специфического гена, отвечающего за возникновение опухоли. В конце концов работа была выполнена Теодоро Драйа (Theodore Dryja), доктором из массачусетского госпиталя болезней глаза и уха. Хотя Драйа и не имел степени по молекулярной биологии, он начал клонировать фрагменты хромосомы 13 и сравнивать их с ДНК из клеток нормального глаза и клеток ретинобластомы. В 1986 году он определил последовательность ДНК хромосомы, которой не было в ретинобластоме. Драйа передал образцы ДНК в прекрасно оборудованную лабораторию Роберта Вайнберга, где Стефан X. Френд (Stephen Н. Friend) быстро определил ген, маркированный Rb, по названию ретинобластомы.

Ген Rb с тех пор был найден и в других тканях и связан с другими формами рака. Но это не единственный супрессор опухоли. Были обнаружены и другие супрессоры.

Один из самых важных и общий для многих типов рака (включая рак толстой кишки, мочевого пузыря и молочной железы) — это р53. Он связан с половиной всех раковых опухолей в США. Требуется повредить обе копии гена Rb, чтобы сделать неактивной супрессию роста клетки, но тот же эффект достигается повреждением всего одной копии гена р53. Конечно, это необязательно приводит к мгновенному развитию рака. Обычно развитие рака требует более одного изменения в генах.


Оставить комментарий

Ваш комментарий